Bốn loài trong giống plasmodium gây sốt rét ở người là p. vivax, p. malariae, p. ovale, và p. falciparum. Mặc dù sốt rét đã được thanh toán ở hầu hết các nước ôn đới, bệnh tiếp tục lưu hành ở nhiều vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới, và các ca bệnh nhập khẩu xuất hiện ở Hoa Kỳ và các nước khác không có sự lây truyền. Sốt rét có mặt ở các vùng Mexico, Haiti, cộng hòa Dominic, Trung và Nam Mỹ, châu Phi, Trung Đông, tiểu lục địa Ấn Độ, Đông Nam Á, Trung Quốc, và châu Đại Dương, p. vivax và p. falciparum là các ký sinh trùng gây bệnh chủ yếu và có mặt ở tất cả các vùng có sốt rét. P. malariae cũng có phân bố rộng rãi nhưng ít gặp hơn p. ovale, mặc dù nói chung hiếm gặp, nhưng có xu hướng thay thế p. vivax ở Tây Phi. Nhiễm p. vivax ít gặp ở người da đen do hồng cầu của họ không có yếu tố kháng nguyên bề mặt Duffy. Hàng năm, trên toàn thế giới, sốt rét gây bệnh lâm sàng cho 300 – 500 triệu người và dẫn đến 1,5 – 2,7 triệu trường hợp tử vong; ảnh hưởng lớn nhất đến trẻ nhỏ, nhất là phần Châu Phi dưới Sahara. Ở Hoa Kỳ trung bình mỗi năm có 1000 ca bệnh nhập khẩu với các chủng khác nhau, một vài ca nhiễm bệnh tại chỗ lây truyền qua muỗi từ ca bệnh nhập khẩu; và trung bình bốn ca tử vong do sốt rét falciparum. Đa số các bệnh nhập khẩu bị nhiễm bệnh ở vùng nhiệt đới Châu Phi.
Sốt rét truyền từ người sang người qua sự hút máu của muỗi cái anopheles nhiễm bệnh. Sốt rét tự nhiễm (induced malaria) – lây truyền bẩm sinh và lây qua truyền máu – cũng có thể gặp. Ngoài muỗi, không có ổ bệnh động vật nào khác cho sốt rét của người.
Muỗi trở nên nhiễm bệnh khi hút máu chứa các giao tử của ký sinh trùng (giao tử đực và giao tử cái). Sau một thời kỳ phát triển trong muỗi, các thoa trùng (sporozoit) trong tụyến nước bọt được chích vào cơ thể con người khi muỗi hút máu sau đó. Giai đoạn phát triển đầu tiên trong cơ thể người – giai đoạn ngoài hồng cầu – diễn ra trong gan. Trong cả bốn loại sốt rét, các thoa trùng xâm nhiễm các tế bào gan và trưởng thành nên các thể phân liệt (schizont) mô. Tuy nhiên, chỉ trong sốt rét p. vivaxvà p. ovale – nhưng không phải trong sốt rét tự nhiễm do các ký sinh trùng này – một số thoa trùng xâm nhập các tế bào gan để trở thành các thể ngủ không hoạt động, sự hoạt hóa của các thể ngủ sau 6 – 8 tháng gây ra đợt bệnh tiên phát hoặc tái phát. Sau đó, khi các thể phân liệt mô giải phóng từ gan vào máu, chúng xâm nhập các tế bào hồng cầu, nhân lên, và sau 48 giờ (hoặc 72 giờ với p. malarie) làm vỡ hồng cầu, giải phóng ra một loạt ký sinh trùng mới kiểu thể hoa cúc (merozoit).. Trong máu, chu kỳ xâm nhập, nhân lên, và vỡ hồng cầu này có thể lặp lại nhiều lần.
Trong sốt rét p. falciparum và p. malarie nhiễm ký sinh trùng ở gan khỏi tự phát sau chưa đầy 4 tuần; sau đó, sự nhân lên của ký sinh trùng chỉ diễn ra ở các tế bào hồng cầu. Như vậy, 4 tuần sau khi rời khỏi vùng dịch tễ, một chế độ điều trị nhằm loại trừ các ký sinh trùng này khỏi các hồng cầu sẽ chữa khỏi được bệnh. Việc chữa trị sốt rét p. vivaxvà p. ovale, tuy nhiên, đòi hỏi các thuốc loại trừ ký sinh trùng cả từ hồng cầu, cả từ các tế bào gan.
Giai đoạn ủ bệnh sau phơi nhiễm hoặc sau khi dừng hóa chất dự phòng, đối với p. falciparum là khoảng 12 ngày (dao động 9 – 60 ngày); đốì với p. vivax và p. ovale là 14 ngày (dao động: 8 – 27 ngày, đợt sốt đầu tiên đối với một vài chủng ôn đới có thể xuất hiện sau 8 tháng) và với p. malariae là 30 ngày (dao động 16 – 60 ngày). Không được điều trị, sốt rét p. falciparum thường khỏi tự phát sau 6 – 8 tháng nhưng có thể tồn tại tới 1,5 năm; sốt rét p.vivax và p.ovale có thể tồn tại không điều trị tới 5 năm; và nhiễm p. malariae đã từng kéo dài tới 50 năm.
